万历前十年，大学士张居正辅助神宗处理政事，更张祖制，社会经济发展较好。20岁时，张居正逝世，神宗开始亲政，有一段时间勤于政务,发动“万历三大征”，巩固后期因和文官集团的矛盾而罢朝近30年。在这一时期内，江南一带的商品经济高度发达，出现了资本主义生产关系的萌芽，全国和经济总量达到了中国古代的巅峰，但是阶级矛盾也日益加剧，文官集团的党争使得政治日益腐败黑暗，东北的女真趁虚兴起，因而种下了明朝灭亡的原因。1620年驾崩，传位皇太子朱常洛。死后葬于十三陵定陵。
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