秦昭襄王四十八年，秦又发兵，使五大夫王陵攻赵邯郸。正赶上白起有病，不能走动。二年正月，王陵攻邯郸不大顺利，秦王又增发重兵支援，结果王陵损失五校（一校约为8000人）秦军。白起病愈，秦王欲以白起为将攻邯郸，白起对秦昭襄王说：“邯郸实非易攻，且诸侯若援救，发兵一日即到。诸侯怨秦已久，今秦虽破赵军于长平，但伤亡者过半，国内空虚。我军远隔河山争别人的国都，若赵国从内应战，诸侯在外策应，必定能破秦军。因此不可发兵攻赵。”
秦昭襄王改派王龁替王陵为大将，八、九月围攻邯郸，久攻不下。楚国派春申君同魏公子信陵君率兵数十万攻秦军，秦军伤亡惨重。白起听到后说：“当初秦王不听我的计谋，结果如何？”秦昭襄王听后大怒，强令白起出兵，白起自称病重，经范雎请求，仍称病不起。由于病体不便，白起并未立即启程。三月后，秦军战败消息不断从邯郸传来，昭王更迁怒于白起，命他即刻动身不得逗留。白起只得带病上路，行至杜邮（今陕西省咸阳市任家咀村），秦昭襄王与范雎商议，以为白起迟迟不肯奉命，“其意怏怏不服，有余言”，派使者赐剑命其自刎。
白起拿起剑自刎时，仰天长叹：“我对上天有什么罪过，竟落得如此下场？”过了好一会儿，他又说：“我本来就该死。长平之战，赵军降卒几十万人，我用欺骗的手段把他们全部活埋了，这就足够死罪了！”说完自杀。时为秦昭襄王五十年（前257年）十一月。
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