朝中大臣受到流言影响，纷纷建议尽早册立皇长子朱常洛为太子，以破除流言。他们争相提及皇储问题，奏折累计成百上千，无不是指责后宫干政，言辞之间矛头指向郑皇贵妃。
还在朱常洵出生以前，万历十四年(1586年)首辅申时行上疏，列举明英宗两岁、明孝宗六岁被立皇太子为例，要求册立皇长子朱常洛为太子，明神宗不愿把自己不喜欢的女人生的儿子立为帝位的合法继承人，便以皇长子年龄尚小为借口推托过去，等两三年后再举行。
朱常洛5岁时，王恭妃还未受封，而朱常洵刚刚出生，郑贵妃即被封为皇贵妃，这不能不令那些早就疑心重重的大臣们怀疑万历要废长立幼。他们不愿因对此事让步而被记入史册，让后世觉得朝中无忠君爱国之人。
就在册封郑贵妃的当天，户科给事中姜应麟、吏部员外郎沈璟等人纷纷殊请册立东宫。其中姜应麟措词激烈，让明神宗激怒，将奏折扔在地上，对身边宦官说“册封贵妃，初非为东宫起见，科臣奈何讪朕!”遂降旨：“贵妃敬奉勤劳，特加殊封。立储自有长幼，姜应麟疑君卖直，可降极边杂职。”于是贬姜应麟为大同广昌典史。
吏部员外郎沈璟、刑部主事孙如法相继上言，都被处罚。但自明神宗处罚姜应麟的谕旨也指出立太子一定会依长幼顺序册立。接着又有南北两京数十人上疏申救，明神宗对此虽置之不理，我行我素，但心中却极其恼火。
自从册封郑贵妃为皇贵妃引起群臣几乎一致的反对以来，明神宗对临朝听政十分厌恶。这时候，慈圣太后已经在慈宁宫中安度晚年，五更时分不再到万历住所呼喊“帝起”并携之登辇上朝了，张居正已死，冯保被贬，被称为“和事佬”的当权者首辅申时行，抱着明神宗有朝一日自会觉悟的幻想，对皇帝一再迁就。这样，明神宗逐步沉迷在六宫佳丽之间。
此后大臣仍然要求册立皇长子朱常洛为太子，并于万历十八年(1590年)集体要求册立，并且杜门请辞，向明神宗施加压力。明神宗只好推至万历十九年、或皇子十五岁时，之后又推说延至万历二十年春举行。到次年八月工部张有德提议需要动工准备，然而被明神宗以不准奏扰为由罚禄三月。首辅申时行与大臣等人上疏反对，明神宗大怒，然而申时行又暗中表明辩白。此事曝光后申时行名誉扫地，被弹劾后只得辞职返家。
既然大臣敢放胆抨击明神宗隐私，那么明神宗身边的宦官也就不再为向外廷传递一些秘闻而感到忐忑不安。明神宗日常生活放纵的消息不断传出，加上皇帝不时以“头眩”为由不举行早朝，那些大臣又发起新的一轮“攻击”。明神宗被激怒了，众大臣或被辞职，或被廷杖。上疏干涉皇帝“私生活”的礼部尚书洪乃春被拖到午门外廷杖60，然后削职为民，以致最后愤郁而死。众大臣或被辞职，或被廷杖。
万历二十一年(1593年)年正月二十二日，大学士王锡爵密奏明神宗，对此明神宗下发手札曰：“要将皇长子朱常洛、皇三子朱常洵和皇五子朱常浩一并封王，以后再择其中善者为太子。王锡爵既怕得罪明明神宗，又怕被朝臣攻讦，于是上疏请由皇后抚育长子，如此长子就是嫡子。”
然而明神宗只以前谕示朝臣，继续准备行三王并封之礼，顿时朝中大哗。因为王锡爵这么一说，等于明指朱常洛还需要补办手续，质疑了朱常洛做太子的合法性，因此大臣们纷纷指责王锡爵阿谀顺上，王锡爵无奈自劾请辞，而明神宗也迫于众议收回了前命。
