防御
崇祯十七年十月，满清以豫亲王多铎为定国大将军，率2万骑兵征讨南明。不久，因陕西李自成大顺军日炽，多铎奉命转兵西向(参见清灭大顺之战)，从而给弘光政权以喘息之机。为抵御清军南下，弘光朝廷兵部尚书史可法部署兵力：以总兵刘泽清辖淮、海，驻淮安，经理山东一路招讨事;总兵高杰辖徐、泗，驻泗州，经理开、归一路招讨事;总兵刘良佐辖凤、寿，驻临淮，经理陈、杞一路招讨事;靖南伯黄得功辖滁、和，驻庐州，经理光、固一路招讨事。以上江北四镇同武昌的左良玉部组成江淮防线，防大顺军或清军南下。然而，弘光政权内部党争不断，内讧不已。十一月，史可法抵清江浦(今江苏淮阴)，筹划淮河防御，先后数十次上疏，但南明朝廷不予重视，失去了宝贵的时机。
兵败
弘光元年(1645年)正月，清军攻破潼关(参见潼关之战)，击败大顺军之局已定，于是满清便命多铎率部转兵分道南下。命沂州、济宁兵由庙湾南渡黄河，趋邳、宿二州;命彰德、卫辉兵由孟津东渡黄河，逼归德、徐州。南明驻睢州总兵许定国、驻河南总兵李际遇分别向清军约降。史可法飞章告急，并调总兵高杰至徐州，预趋归德，以掣清军。次年正月，高杰被许定国诱杀，弘光政权的积极行动告止。不久，弘光政权内讧又起。三月，驻武昌之宁南侯左良玉以;清君侧”之名，率所部东下，自汉口达蕲州，200里舳舻相接。南京马士英急调黄得功部赴长江抵御。清军乘机趋徐州，南明总兵李成栋登舟南遁，清军遂连陷颍州(今阜阳)、太和。四月初一日，弘光朝廷密诏史可法督军倍道入援南京，以御左良玉。时清军入亳州，向邳州(今江苏睢宁西北)，徐、泗告急，史可法又奉命急还扬(州)、泗(州)，但黄得功、刘泽清、刘良佐三镇兵仍应诏入卫南京。清军一路陷亳州，一路陷砀山，于初九日占领徐州。十三日，泗州守将李遇春降清，史可法退守扬州。清军渡过黄河。
十八日，南明降将李成栋引清军包围扬州城，史可法急檄各镇赴援，无一前来。二十二日，城中总兵李栖凤、监军副使高岐凤降清，扬州城中兵力益单。二十三日，总兵刘肇基请求乘敌不备背城一战，史可法未允。二十四日，清军从泗州运来红夷大炮，试轰扬州，满城恐慌，史可法血疏告急，不报。二十五日，清军急攻破城，史可法被俘，不屈就义(参见扬州之战)。刘肇基率残部和百姓继续巷战，直至矢尽人亡。五月初八日，清军乘大雾夜渡长江，次日克镇江。南明沿江守军皆溃。总兵郑鸿逵、郑彩部水师东遁入海，退回福建。十四日，清军自镇江南下丹阳，西趋句容，直抵南京城下。弘光元年(1645)五月十五日大臣赵之龙、王锋、钱谦益等献南京城投降,清军占领南京。清军攻克南京后，多铎命降将刘良佐带清兵追击弘光帝。众叛亲离的朱由崧只好和爱妃逃到芜湖，清军追来，朱由崧只好与清军作战。明军支架不住。五月二十二日，总兵田雄、马得功、丘钺、张杰、黄名、陈献策冲上御舟，劫持弘光帝，将其献给清军。
结果
二十二日，清军俘获逃奔芜湖的弘光帝朱由崧。至此，弘光政权亡。
延续
弘光元年，顺治二年五月二十二日弘光政权亡，
闰六月初七，明福建巡抚张肯堂、礼部尚书黄道周及南安伯郑芝龙、靖虏伯郑鸿逵等，奉唐王朱聿键称监国于福州。闰六月二十七日朱聿键称帝，改福州为天兴府，以是年为隆武元年。即隆武政权。
闰六月二十八日，明鲁王朱以海在浙江余姚、会稽、鄞县等地抗清义军及官吏缙绅的扶持下监国于绍兴。即鲁王监国。
