然而到了西汉末年，刘氏宗室逐渐衰败，;小者淫荒越法，大者睽孤横逆，以害身丧国”，很多刘氏宗族已经堕落成街头混混、当地恶霸。宗室的衰败导致外戚干政，到了成帝时已出现外戚王氏;排摈宗室，弧弱公族”的情况。到新莽政权建立就更惨了，连爵位、官职都被削了，彻底被边缘化。
新朝始建国元年， 王莽宣布;定诸侯王之号皆称公”，次年;汉诸侯王为公者，悉上玺缓为民，无违命者”，把各个刘姓王都改成公爵。;刘氏为侯者皆称子，食孤卿禄， 后皆夺爵”，把侯都改成子爵，;诸刘为郡守，皆徙为谏大夫”，刘氏的郡守迁为谏大夫，刘氏宗亲的势力被大大削弱。甚至在朝为官的刘氏都不能幸免，次年，王莽批准将;刘氏为吏者皆罢，待除于家”，连官职也不准做了，都回老家种田去。
不光是夺权，为了防止刘氏宗亲抱团反扑，王莽还分而化之，拉拢其屈服的，排斥其顽固的。对于刘歆、刘嘉等顺服的刘氏，王莽还要求全都改成王姓，曰;诸刘与三十二人同宗共祖者勿罢，赐姓曰王。”这是在动摇刘氏作为皇室血统的根基，其余刘氏宗亲无不恨得咬牙切齿。
面对王莽的重拳出击，刘氏宗亲有人自然不愿屈居人下，可是西汉末年的刘氏本来就日落西山，再加上刘氏朝廷末年腐败无能，大失人心，响应号召者寥寥，最终这些反抗都失败了。先是居摄元年(6)四月，平帝刚死，王莽摄政，安众侯刘崇以为自己作为正统皇室宗亲，一经举兵必然四海皆应，;吾帅宗族为先，海内必和”，没想到最后只有百余人跟随他，连宛城都打不下：;绍等从者百余人，遂进攻宛，不得入而败。”
之后的刘信、刘快、刘都、刘贵、刘会等人的谋反也都相继失败，都是召集不了多少人，在刚刚举兵不久就被抓，没有一个成大器的。不得不说，这时候的刘氏宗族已经毫无微信，衰败到连地方士族都不如了。就连之后起兵的刘秀等人也都是农民出身，可想而知，王莽朝廷的刘氏宗族已经与平民无二。
虽然王莽初建朝廷时候天下比较安稳太平，可是王莽偏偏雄心勃勃，颁布了一系列政策，全面改制，虽然他的一些政策在如今看来是好的，可是当时的朝廷根本无力执行，反而导致社会矛盾进一步激化，既不得士族支持，也弄得民怨沸腾。再加上天凤四年(17)时发生蝗灾旱灾，;天下连岁灾蝗，寇盗蜂起”，爆发了几次比较大规模的农民起义，这样一来就更加民不聊生，人民纷纷开始怀念大汉时期的统治。
;人心思汉”下，刘氏终于有了出头之日，农民起义是为了吃饱饭，而刘氏宗族的目标就比较长远，他们明确想夺回政权，但他们的目标是一样的，那就是起兵对抗新莽朝廷。刘縯和刘秀此时趁机在舂陵打着;汉室复兴”的旗号举兵，;王莽暴虐，百姓分崩，今枯旱连年，兵革并起。此亦天亡之时，复高祖之业，定万世之秋也。”
刘縯的;柱天都部”后来与绿林军合为一处，大大增强了刘氏宗亲的实力，但也为后来的内斗分裂埋下了伏笔。绿林诸将向来忌惮刘縯的威信，害怕刘縯一旦称帝自己将无立足之地，所以趁着刘縯和刘秀攻打宛城之时，拥立当时没有什么名气的刘玄为帝，地皇四年(23年)，更始政权建立。
刘玄封了二十几位王爷，其中多为绿林中人，只有六个刘氏子弟。而更始政权从建立开始就不得刘氏宗亲支持，在推翻新莽朝廷前后，矛盾达到了顶峰。昆阳之战刘秀大败莽军后，王莽政权已成了强掳之末，这时刘玄等人心思开始活泛，假借召回诸将商讨事务之时，杀害了刘縯和刘稷。
天下未安，此时的刘秀为了顾全大局只能忍辱负重回京请罪，以消除刘玄猜忌。好在机会很快就到来，更始元年(23)，刘玄竟然派刘秀行大司马事去招安河北州郡，这下天高任鸟飞，刘秀终于可以放开手脚，在河北地区艰难求生，终于在得到幽州几位士族和真定王刘杨的的支持后，建立了自己的刘秀军。
而与此同时更始政权也不安稳，刘玄同室操戈开了坏头，让刘氏宗族也开始分裂。先后有七八个打着刘氏的旗号称帝的政权，;诸刘”之间展开了激烈角逐，更始三年(25)，原本盘踞北方的赤眉军杀了刘玄，拥立刘盆子称帝。不过作为草莽出身的绿林没有什么政治觉悟，占领长安后烧杀抢掠，根本没有长期执政的本事，很快就被在河北站稳脚跟的刘秀击败。
更始三年(25)六月，刘秀在鄗南称帝，沿用汉的国号，改元建武。不久后，定都洛阳，史称东汉。这时的刘氏政权只剩下两个，一个是东部的刘永，一个是西边的赤眉。建武三年(27)，刘秀亲自率军阻击樊崇一部，最终樊崇投降，刘盆子政权覆灭;建武五年(29)，刘永一部被全歼，刘氏之争差不多也落下了帷幕。不过其中发生了一个插曲，建武二年(26)，当初拥立刘秀的真定王刘杨密谋造反，被耿纯杀死，其子刘得嗣位。
刘秀政权建立后，沿用汉朝;不得封异姓王”的传统，坚持只封刘氏为王，建武二年(26)封了刘良、刘章、刘兴、刘祉、刘歙、刘得;建武十三年(37)，刘秀为了加强中央集权决定只给皇子封王，因此把刘良、刘章、刘兴、刘得都降为公，同时下令给所有断绝子嗣的刘氏封为侯，总共封了一百多人;建武十五年(39)，刘秀把自己的儿子们封公，两年后，又把他们封为王，焕然一新的刘氏宗室从此稳固下来了。
刘氏宗亲从西汉的如日中天到衰败不已，新莽朝廷时一度变成二等臣子，终于抓住机会，率领农民起义角逐天下。所谓;得民心者得天下”，刘氏宗亲大多沦为平民也未尝不是件好事，由于出身微寒，刘秀深谙百姓诉求，以;柔”治天下，对待这些宗亲们也雨露均沾，最后他们大多都获得了政治地位，恢复了士族的身份。
