正德十六年(1521年)，武宗驾崩，死后无嗣，其生母张太后与内阁首辅杨廷和决定，由近支的皇室、武宗的堂弟朱厚熜继承皇位。朱厚熜即位之初，通过大礼议逐步掌握皇权。在位早期，他英明苛察，严以驭官、宽以治民、整顿朝纲、减轻赋役，史称;嘉靖新政”。后期崇信道教、宠信严嵩等人，导致朝政腐败。在嘉靖二十一年(1542年)的;壬寅宫变”中几乎死于宫女之手，此后长期不理朝政，迷信方士、浪费民力，最终激起民变。同时蒙古俺答汗长年寇边，甚至于嘉靖二十九年(1550年)兵临北京城下，史称;庚戌之变”;倭寇也侵略东南沿海。;南倭北虏”始终困扰着嘉靖一朝，造成了很大的负面影响。嘉靖四十五年十二月(1567年1月1)于乾清宫去世，庙号世宗，谥号钦天履道英毅神圣宣文广武洪仁大孝肃皇帝，葬于永陵。
为政举措
嘉靖帝在位的前二十年中很有作为。除采取了历代新君例行的大赦、蠲免、减贡、赈灾等措施外，还扭转了自正统以来形成的宦官擅权、败坏朝政的局面，并下令清理庄田，;不问皇亲势要，凡系冒滥请乞及额外多占者悉还之于民”，废除勋戚世袭等。所有这些举措皆进一步巩固了明朝的统治。
军事
;御外侵，修边墙;抗倭寇，安海疆”，是嘉靖帝对外政策的重要组成部分，修边墙是补修长城和防御工事，主要对付北方的俺答、把都儿等;抗倭寇、安海疆，则是清剿倭人海盗、安定东南沿海地区，民族英雄戚继光由此声震海外。
蒙古
明中叶，蒙古鞑靼部兴起，统一了蒙古各部，至俺答汗时势力强盛，屡次率军骚扰内地，当时明朝边将为保官升职，将诸边军粮大半贿赂了当朝内阁首辅严嵩。以致军士饥疲，无力抵抗蒙古鞑靼部的骚扰。同时驻在边关的兵卒一方面忍受不了将领们克扣军粮，另一方面厌恶了频繁的战斗，因此经常爆发边卒哗变。搅的明朝的北边几乎没有安宁过。特别是嘉靖二十九年(1550年)，鞑靼部俺答汗率军长驱直入北京郊区，烧杀抢掠数日，满意而去，史称;庚戌之变”。
蒙古部据河套，不时寇掠诸边，成为危害明朝政权的心腹之患。嘉靖二十五年(1546)，总督陕西三边军务曾铣条上复套之议，内阁首辅夏言襄赞其事，给予了全 力支持，后因种种原因而归于失败。虽然议复河套功亏一篑，赞决其事者又罹杀身之祸，但此一重大事件对明朝的政治、军事等方面都产生了重大的影响。
抗倭
在东南沿海，海防十分空虚，一些重要地段的士兵仅有原额的三分之一，战船十存一、二。致使日本海盗大举进犯。仅嘉靖三十一年(1552年)以后的三四年间，江浙军民被倭寇杀害的就有数十万人。所以，嘉靖帝在位的四十多年间，是东南沿海倭患最为严重的时期。虽然最后东南沿海的抗倭斗争取得了决定性的胜利，并涌现了胡宗宪、戚继光、俞大猷等著名抗倭将领，成功捍卫了帝国海疆安定，有力打击和扑灭了倭寇侵扰和海盗疯狂掠夺行为。
经济
嘉靖帝执政的45年，是资本主义在中国萌芽的时期，;一般认为是一个经济非常活跃的、农业技术和生产发展的、纺织品和手工业生产大规模发展的时代”。同时，也是文化繁荣和思想活跃的时期，;开了晚明和清代严密的、批判的学问的先河”。
;恤士民、赈灾荒”，即体恤民情，减轻人民负担，减免赋税，赈济灾荒。嘉靖在位45年中，减免赋税、赈济灾荒45年、100余次。在依律量刑上，嘉靖尝谕辅臣：;近连岁因灾异免刑，今夏当刑科三覆请旨。朕思死刑重事，欲将盗陵殿等物及殴骂父母大伤伦理者取决，余令法司再理，与卿共论，慎之慎之。
;振灾耕，励蚕桑”，嘉靖帝曾亲自到南郊耕田励农，皇后亲自到北郊养蚕，并举行了盛大的仪式，嫔妃、宫女们都参加了。
;振经济，兴市场;理河道，修堤防”，在嘉靖年间，贸易市场发展了，就连医生与药店也分营了，税务在国计民生中有了举足轻重的地位，服匠役的劳动力可以用银两抵换，这是低级形态的劳动市场。嘉靖还亲令朱裳总理河道，采纳了曾省吾《修堤防疏》和《天下郡国利病疏》。
明代中期的商业有过空前的繁荣，全国崛起许多商业发达的城市和圩镇，水陆商路四通八达，产、 运、销俱旺，到嘉靖初年臻于极盛。但商业的兴盛，也激起包括皇帝及各级勋贵的贪欲.皇帝营建"大工"、皇族毁商霸产、一笔又一笔永不偿还的巨大的"商 欠"、以特权强权为后盾的官店、皇店、藩店、卫店、绅店的垄断经营、强权"和买取物"，以及对民间商业的重税盘剥，都对此时商业的继续发展构成威胁和破 坏。加之嘉靖嗣位以来政治形势的恶化，以及"南倭北虏"的入侵与直接破坏，使得原本兴盛活泼的商业，太为萎缩，商道淤塞，到嘉靖中后期，全面陷入衰败的境地。
文化
变革祭礼
嘉靖时期对国家祭礼进行了全面的变革，旨在追崇其父兴献王，,塑造帝系正统，为自己藩王入主大统;伦序当立”的合法性作礼义上的论证。祭礼改制伴随着大批郊、庙等祭祀之所的建设，大兴土木，劳民伤财;同时，祭礼改制也激起了官僚体制内部的权力之争。可以说，嘉靖祭礼改制对当时政治、经济产生了深刻影响。
;大礼议”的过程中，出现了《大礼奏议》《大礼集议》《大礼纂要》《大礼要略》《大礼全书》《明伦大典》等紧扣议礼而进行的系列礼书编纂活动，从个人倡导到国家行为，最终《明伦大典》以国家政典的形式刊行，为;大礼议”进行了一次官方理论总结，成为打击反对派、传播;大礼”定论的工具，显现出了朝内政争与官方史学之间的特殊联系。
文化繁荣
;兴土木，修殿堂;兴文化，建学堂”，既修了劳民伤财的宫殿、陵墓，又修了维护朝廷秩序的内阁阁房，同时近30次拨款修建书院。嘉靖重视发展教育，尊重孔子及孔子门生，在全国各地兴建书院。嘉靖重视文学艺术，谕示勘刻《三国志通俗演义》和《忠义水浒传》，使当时的白话小说和戏剧传奇创作得到了繁荣。此外，嘉靖皇帝的文学素养较高，他的诗词写得较好，是历代帝王少见的。
嘉靖间出现了一批思想家和哲学家，出现了许多优秀文人、学者和文学流派，出现了不少胸怀理想信念、不惜以死相谏的诤臣，都与世宗的涵养人才相关，与其所实施的政治宽松相关。这是《水浒传》和《三国演义》整理出版的时代，是《金瓶梅》和《宝剑记》、《鸣凤记》、《浣纱记》等小说戏曲杰作写作的时代，明代中晚期思想文化的繁兴，是从嘉靖时开始的。
重录永乐大典
《永乐大典》有两个版本，人们习惯于把永乐年间的第一个版本称为正本，把嘉靖年间的重录本称为副本。所能见到的都是明嘉靖副本。《明实录》等大量文献记载的确切史实指出，《永乐大典》是嘉靖帝;殊宝”爱之的珍品。他登基以来，更将其作为必备的参考经典，并时常在朝廷上引用。嘉靖三十六年宫中意外失火，嘉靖立即命左右登上文楼，抢运出《大典》，一夜中竟下谕三四次，焦急失态，足见《大典》在他心中的分量。
嘉靖帝巡访图嘉靖三十六年(1557年)宫中火灾，火势危及文楼。火灾之后，嘉靖皇帝萌生了将《永乐大典》再抄一部副本另外保存的念头。重录副本直到隆庆元年(1567年)方告完成，与永乐正本的格式、装帧完全一致。永乐正本移放到文渊阁，明亡之后下落不明。
崇道禁佛
嘉靖帝在历史上以崇信道教而著名，是继宋徽宗之后的又一位"道君皇帝"。嘉靖帝君臣的宗教活动中，有一部分祈神和修省行为是为了消除或减轻自然灾害。嘉靖帝以救灾为目的的宗教活动，使道教地位有所提高;也对朝中政治格局产生一些影响;还为整饬刑罚和吏治提供了契机。与此同时，他禁绝佛教，对明代佛教、社会都产生了一定影响。
