朱由校在位期间，魏忠贤与客氏专权，制造了;乙丑诏狱”;丙寅诏狱”等冤狱，残酷迫害企图改良明朝政治的东林党人。魏忠贤阉党对东林党人的迫害不断激起民变。其时，国内各种社会矛盾激化。主要忧患来自辽东后金对明朝的威胁。朱由校即位后罢免有胆知兵的辽东经略熊廷弼，致使后金攻陷沈阳、辽阳，辽东局势日趋严峻。天启元年(1621年)三月，为稳定辽东，再次起用熊廷弼为辽东经略。熊廷弼根据辽东实际情况，制定了三方布置策。而掌握辽东实际兵权的巡抚王化贞，却不顾当时敌强我弱、容易被各个击破的危险，力主分兵把守，全面进攻。在阉党策划下，坚持正确方略的熊廷弼被杀，辽东战局陷于重重危机。
天启七年(1627年)五月，因划船嬉戏，溺水获疾。后虽痊愈，仍沉缅于声色犬马之中，饮;仙方灵露饮”，以求长生。八月二十二日，崩于乾清宫，终年23岁，遗诏以皇五弟信王朱由检嗣皇帝位。 谥号达天阐道敦孝笃友章文襄武靖穆庄勤悊皇帝，庙号熹宗。葬于明十三陵之德陵。
为政举措
政治
重用东林党
朱由校即位之初，东林党势力较大，公正盈朝。杨涟、左光斗、赵南星、高攀龙，袁可立许多正直之士在朝中担任重要职务，方从哲等奸臣已逐渐被排挤出去，吏制稍显清明。由于杨涟等人在帮助朱由校即位时出了很大的力气，因此，朱由校对这些东林党人也是非常信任，言听计从。在东林党人的辅佐下，朱由校在位初期他迅速提拔孙承宗、袁可立、袁崇焕等人防边。
宠信宦官
朱由校对乳母客氏和魏忠贤比较重用。魏忠贤原为一市井无赖，大字不识，却善于钻营，很快攀上了大太监王安的关系，并结识了当时还是皇太孙的朱由校。朱由校继位后，他的地位自然直线上升，升任司礼秉笔太监。客氏是天启帝皇帝的奶妈，其奸诈而贪权，客魏两人很快结成了同盟，成为了后宫不可一世的力量。
一方面，魏忠贤引诱朱由校玩乐，使朱由校整日沉浸在木工活之中。另一方面，魏忠贤与朝堂上的一些文臣如崔呈秀之流相勾结，排挤东林党人，逐渐掌握了内阁和六部。魏忠贤常常趁朱由校在专心制作木器时启奏，这时朱由校总是厌烦地说：;朕知道了，你去照章办理就是了。” 魏忠贤据此滥行赐赏，大施刑罚，造成空前的宦官专政。天启五、六年间，屡兴大狱，诬杀东林党人杨涟、左光斗、魏大中等，并毁天下东林书院。凡正直的大臣，都被以东林党的罪名惨遭横祸，东林党人被贬、被杀不计其数，其中最著名的当属杨涟、左光斗为首的东林六君子。
外交
朱由校在澳门问题上态度强硬，还与荷兰殖民者两次在澎湖交战，并且获胜。天启四年(1624年)，朱由校派游击张焘，往澳门向波加劳铸炮厂购买大炮4门，由葡炮手若翰哥里亚护送赴北京，因试炮失事，若翰哥里亚被炸身亡，葬于北京西便门青龙桥。
