胡亥做了皇帝后，赵高对胡亥说：“陛下要注意，诸公子和大臣们正在为沙丘之谋而蠢蠢欲动啊！ ”胡亥一听，马上紧张起来，忙问赵高如何应付。赵高见时机已到，便煞有其事地说：“万全之策惟有‘换血’，铲除祸患。这样，陛下就可尽情享受人间乐趣了。”胡亥乐得手舞足蹈。
于是，一场“换血”大行动开始了。大批朝臣先后被杀，连胡亥的骨肉兄弟和同胞姐妹们都惨死在屠刀之下。最后连李斯都遭五刑腰斩，合家灭门。
李斯一死，赵高便顶替他做了丞相，其族人、亲信都安插到了权要部门。赵高当了丞相后，成了秦朝的实际独裁者。渐渐地，他就想踢开胡亥自己做皇帝，但又担心群臣不顺从，于是就导演了一幕“指鹿为马”的闹剧。
《史记•秦始皇本纪》：“赵高欲为乱，恐群臣不听，乃先设验，持鹿献于二世，曰： ‘马也。’二世笑曰：‘丞相误邪？谓鹿为马。’ 问左右，左右或言马以阿顺赵高。或言鹿者，高因阴中诸言鹿者以法。后群臣皆畏高。”
意思就是:赵高想要谋反，恐怕群臣不听从他，就先设下计谋进行试验，带来一只鹿献给二世，说：“这是一匹马。
”二世笑着说：“丞相错了，把鹿说成是马。”问左右大臣，左右大臣有的沉默，有的故意迎合赵高说是马，有的说是鹿，赵高就在暗中假借法律陷害那些说是鹿的人。以后，大臣们都畏惧赵高。
“指鹿为马”的故事流传至今，人们便用指鹿为马形容一个人是非不分、颠倒黑白。
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