赤壁之战结束，孙刘联军大胜，曹操败走。孙刘两家此时为各自利益都盯住了荆襄之地。刘备没有领地，急欲取荆襄之地为基业，而孙权也欲全取荆襄，这样可以全据长江之险，与曹操抗衡。刘备和孔明提兵屯于油江口，准备夺取荆州。周瑜见刘备屯兵，知道他有夺取荆州的意思，便亲自赴油江与刘备谈判，而且打定主意谈判若是破裂，就先打刘备，再取南郡。
刘备在孔明的授意下，允诺只有当东吴攻不下南郡自己才能攻取，而心中其实忧虑，他怕东吴攻下南郡之后，自己无处容身。孔明却宽慰他说：“尽着周瑜去厮杀，早晚教主公在南郡城中高坐。”那时曹操虽走，却留下猛将曹仁守南郡，心腹大将夏侯敦守襄阳，攻打有着相当的难度。
周瑜在攻打南郡的时候，也确实付出了惨重的代价，吃了好几次败仗，自己也中了毒箭，但是他终于还是将曹仁击败。当他来到南郡城下，准备进城的时候，却发现城池已被赵云袭取。这时，又有探马来报，荆州守军和襄阳守军都被诸葛亮用计调出，城池已都被刘备夺取。周瑜十分愤怒：“不杀诸葛村夫，怎息我心中怨气！”
《三国演义》第五十四回“孔明二气周公瑾”
刘备取了荆州之地后，周瑜要鲁肃去讨说法，刘备狡辩道荆州被是刘表的地盘，如今刘表虽然死了，可是他儿子还活着，我作叔叔的辅佐侄子取回自己的地盘怎么不行？这听起来似乎有理，但不久刘表之子刘琦死了。
鲁肃再去讨时，孔明又一席强辩，说什么刘备是皇族，本就该有土地，何况刘备还是刘表的族弟，这是弟承兄业，刘备在赤壁之战中也曾尽力之类的话。令鲁肃这个老实人不知道如何应答。到最后，终于说荆州算暂时借东吴的，但要取了西川再换，还立下文书。此时刘备夫人去世，周瑜便鼓动孙权用嫁妹（孙尚香）之计将刘备赚往东吴而谋杀之,继而夺取荆州,但不想此计被诸葛亮识破,便将计就计让刘备与吴侯之妹成了亲。
当岁末年终,玄德依孔明之计携夫人几经周折离开东吴时,周瑜亲自带兵追赶,却被云长、黄忠、魏延等将追得无路可走,蜀国岸上军士齐声大喊:“周郎妙计安天下,陪了夫人又折兵!”把周瑜气得再次金疮迸裂。
《三国演义》第五十六回“孔明三气周公瑾”
过了一段时间，刘备没有丝毫取川的迹象，此时曹操为了瓦解孙刘联盟，表奏周瑜为南郡太守，程普为江夏太守。
于是周瑜再遣鲁肃去讨荆州。孔明再次狡辩一番，为自己找理由。周瑜设下“假途灭虢”之计，名为替刘备收川，其实是夺荆州，不想又被孔明识破。周瑜上岸不久，就有几路人马杀来，都言道“活捉周瑜”，周瑜气得箭疮再次迸裂，昏沉将死，临终作书与孙权荐鲁肃代己之职，同时，聚众将曰：“吾非不欲尽忠报国，奈天命已绝矣。
汝等善事吴侯，共成大业。”死前，仰天长叹：“既生瑜，何生亮！”。
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