并不是李斯与吕不韦不和，而是嬴政与吕不韦不和，李斯审时度势选择了站在嬴政一边。
李斯原是楚国上蔡人，初为郡小吏，不甘于碌碌无为，便投到荀况门下去学“帝王之术”，企望能够学以致用，以自己的才智学识辅助有为的君王成就帝业而出人头地。
李斯曾以“厕中鼠”与“仓中鼠”比喻，前者食污秽之物，而人犬一近则恐惧四散，后者安然食仓中之积粟，既无风吹日晒之苦，又无人犬惊扰之优。一个人能否成为贤者，关键在于“自处”的环境如何，即能否替自己找到一个合适的生存环境。李斯从师学习的目的便是为日后“自处”于好的环境打基础。学成之后，便向其师告辞西入咸阳，向秦王游说，推行自己的帝王之术。
李斯入秦那年(前247)，正好秦国庄襄王病死，秦王政(秦始皇)即位。李斯初为相国吕不韦门下的舍人，因得到吕的信任，被荐为郎官，由此得以当面向秦王进说。
面对少年气盛的秦王政，李斯进献利用“万世之一时”的时机，“灭诸侯，成帝业，为天下一统”的大计，深得秦王的重视，并因此任为长史，直接参与谋划吞并六国事宜。
此后，李斯的仕途也曾两度遭遇危机。第一次吕不韦罢相治罪事，与吕不韦有牵连的人都受影响，而曾经为吕不韦舍人的李斯，却意外地未受到牵连，度过了一次仕途危机。另一次是韩国人郑国以修渠为名在秦的间谍行为被发现后，秦宗室贵族乘机攻击客卿并建议逐客，李斯在被逐之列，这是一次较大的仕途危机。李斯不甘沦为“厕中鼠”和“不肖”之辈，以《谏逐客书》说服了秦王。秦王派人一直追到骊邑，李斯得以重返咸阳，继续实践其政治理想。
李斯能渡过仕途危机，既是统一事业的大局把他的政治命运同秦王连在了一起的缘故，也是他为改变“厕中鼠”命运而努力的结果。他与吕不韦的不和也是基于此而考虑的。
李斯由侍从秦王的郎官升为长吏，后又由郎官晋升为客卿、并官至廷尉，为秦王出谋划策，并实施离间各国君臣之计，以配合武力消灭六国。李斯为秦的统一做出了重大贡献。为其日后位极人臣奠定了基础。
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