无论秦始皇是“极权之主”还是“开明之君”，他与吕不韦之间的利害之争、权力之争都是不可避免的。更何况秦始皇深知君主必须独制的政治法则，又是刚烈严酷之人！当时解决这类争端的办法实际上也只有一个途径：或秦始皇，或昌不韦，其中一人实质性地退出权力结构的最高层次。平定毒之乱以后，秦始皇想要同时除掉吕不韦。但是顾及吕不事辅佐其父秦庄襄王功勋卓著，为吕不韦说情的宾客辩土又为数众多，秦始皇不忍法办他。
秦始皇十年（公元放237年）十月，秦始皇以吕不韦与嫪毐之乱有牵连的罪名，免去其相国之职，让他回河南的封地居住。在吕不韦回到河南封地的一年多时间内，各国请侯類繁地深遗宾客和使者问候吕不韦，往来的车队“相望于道”。秦始皇担心吕不韦内外勾结，发动变乱，于是下令将吕不韦迁往蜀地，割断其与各国、封地和故吏、宾客的联系。
他亲自给吕不韦写了一封书信，文日：“君何功于秦？秦封君河南，食十万户。君何亲于秦？号称仲父。其与家属従处蜀。”吕不韦感到秦始皇的态度更加严厉，担心遭到诛杀族灭，于是饮鸠而死。这件事发生在秦始皇十二年（公元前235年）。吕不韦死后，其宾客数千人共同将他窃葬于洛阳北芒山。按照当时通行的政治道德，这些宾客与吕不韦有“君臣之义”，他们理当哭临主君或故主。
但是这种大规模的会葬行动不无政治示威之嫌。秦始皇闻之，下令处罚吕不韦的门客故吏，彻底打散这股势力。吕不韦的含人，凡是临哭会葬者，三晋之人一律驱逐出境；秦人禄至六百石以上者，剥夺其爵位，并迁徒于房陵。禄五百石以下没有临哭者，也一律迁徒，不剥夺图位。秦始皇还向全国宣布：“自今以来，操国事不道如毒、不韦者籍其门，视此。”毒、吕不韦两大权势集团都被干净利落地剪除掉之后，秦始皇可以完全按照自己的意愿决断军国大政了。
为了稳定政局，安抚人心，秦始皇在这年秋天准许被流放到蜀地的嫪毐舍人回归故里。这个措施涉及到数千家、几万人的切身利益，在当时也可算不小的恩典。从这个举动看，秦始皇还是很有政治头脑的。他所要打击的是毒、吕不韦及其死党。一旦主要的政治威胁解除，他就及时放免了那些被卷进政治斗争浓涡的人。秦始皇亲理政务后，仅用两年时间，就先后解决了嫪毐、吕不韦两大异己政治势力，使母后、毒、吕不韦先后退出中枢权力结构，从而把国家大权牢牢掌握在自己手中。
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