旭烈兀攻陷伊斯兰教的中心报达后，周围的一些伊斯兰国家都吓坏了，有个叫卡兀思二世的国王甚至把自己的像画在一双靴子底下，然后把靴子送给旭烈兀，卑躬屈膝对他说：“您的奴仆斗胆请求尊敬的君王把您尊贵的脚放在他的头上，以此抬举他前行。”
旭烈兀得意洋洋，坦然把靴子穿上。但这并没有阻止他继续进攻的决心。他下一个目标是叙利亚。叙利亚国王纳昔尔害怕旭烈兀，赶紧把自己的儿子送到旭烈兀那里，俯首称臣。但是，旭烈兀拒绝了纳昔尔，因为叙利亚王国内有个小王国的首领叫卡米勒，他是个狂热的穆斯林，曾把蒙古人颁发了通行证的一个基督教牧师钉死在十字架上。旭烈兀哪能容忍这种轻视蒙古人的行为。
（旭烈兀西征）
旭烈兀率军攻陷了卡米勒的都城蔑牙法里勤城，活捉了卡米勒。为惩罚卡米勒，旭烈兀命人残忍地把卡米勒身上的肉一片一片割下来，塞进他的嘴里，直到他死亡。接着，又在卡米勒尸体上插一根矛，抬着尸体全城游行示众。
1259年9月，旭烈兀兵分三路进攻叙利亚的第一座重镇合列卜。旭烈兀用了蒙古人传统的攻城办法，用回回炮猛攻合列卜城墙，并在城周修建木栅栏，防止城里军民逃跑。
合列卜城池坚固，易守难攻。在攻打的时候，蒙古军的很多将领都受伤了。经过了一个多月不间断的猛攻，合列卜城门被攻破。旭烈兀下令屠城。旭烈兀的屠城方式比成吉思汗和拖雷更残忍，他连妇女和孩子也不留，全部杀得干干净净。只有少数几个工匠得以幸免。
1260年1月，旭烈兀率军渡过幼发拉底河，围攻叙利亚重镇阿勒颇城。
阿勒颇城是叙利亚的第二大城，也是当时阿拉伯地区最大的商业中心之一。这里驻扎着叙利亚的10万大军，由王公图兰沙据守。
旭烈兀首先派人招降，但守将木阿匝木自恃城墙坚固，坚决不投降。旭烈兀命人把20门回回炮对准阿勒颇的城门一通猛攻，很快就攻破城门，进入城里。不过，城中的抵抗一直没有停止，他们利用城里的各种设施和蒙古人巷战，战斗持续了一个多月。
（勇猛的蒙古军团）
天杀星旭烈兀当然不会放过这个让蒙古人吃尽苦头的城市，他对阿勒颇城进行了全面彻底的大屠杀，前后持续了6天。他还发明了一种处理俘虏的新方式，把俘虏当成商品出售给一些基督教国家，做他们的终身奴仆，或者由于狂热的宗教情结，被那些基督教徒买过去残害。
阿勒颇失守后，整个叙利亚一片恐慌，许多王公贵族争相跑来向旭烈兀跪倒投降。旭烈兀对尊奉他的人一律给予优待处理，以至于有个叫穆萨的王公，因残暴统治曾被老百姓推翻，当他来投降并向旭烈兀哭诉后，旭烈兀竟派军队拥戴他回国恢复统治。
叙利亚国王纳昔尔乱了方寸，派人到埃及求救。当时埃及正闹内乱，自顾尚且不暇，休说援助别人。而叙利亚朝内意见也很不统一，纳昔尔几乎被杀，最后他丢下大马士革，慌里慌张往埃及逃跑。
国王逃跑，军心大乱，城内王公贵族争相出城向旭烈兀投降，献上自己的金银珠宝和女人。
仍然有近3万将士不愿做亡国奴，他们利用城堡防线，誓死抵抗。
（大马士革沦陷）
旭烈兀派怯的不花围城猛攻，城破后，怯的不花把胆敢抵抗的叙利亚军全部绞杀。1260年4月，叙利亚首都大马士革全城沦陷。
此后三个星期内，旭烈兀扫清叙利亚全境，大军推进到与埃及接壤的加沙地区，活捉了叙利亚国王纳昔尔。旭烈兀对纳昔尔说：“你逃什么呢？你要是开城迎接本汗，本汗说不定会赦免你，让你继续为王呢！不过现在晚了，你的逃跑，改变了本汗的主意！”
纳昔尔惶恐不安地跪下来，请求旭烈兀原谅。旭烈兀说：“这样吧，如果你把你的军队全部号召起来，和本汗一同去打埃及。拿下埃及后，本汗就让你当埃及的长官。”
这是旭烈兀惯用的方法，对贪生怕死的纳昔尔很有用，他果然积极去号召他曾经的国民，组建起来去攻打自己曾经的盟友。
但是，这个计划最终没能实现。因为在这时候，旭烈兀终于得到了蒙哥的死讯，而且听说忽必烈和阿里不哥为争夺合罕之位，打起来了。所以他决定派怯的不花继续进攻埃及，他要回国去看一看。
（叙利亚国王投降）
最终，怯的不花在埃及遭受惨败，怯的不花本人也战死。怯的不花失败的原因有几点，一是他是一只偏师，力量不够强大；二是他没能很好地处理好基督教和伊斯兰教徒的关系，有些随心所欲，结果，伊斯兰教徒仇视蒙古人，基督教徒也不帮蒙古人；三是蒙古人嗜杀成性，这也是最重要的一点。
在怯的不花把招降信递到埃及后，埃及君臣进行了一次激烈的讨论，得出的结果是：不投降，被蒙古人攻破后将被屠城；投降了，蒙古人进城后，常常又会出尔反尔，还是屠城。都被屠城，不如誓死抗战。这个结论，让怯的不花遭受了顽强阻击，结果蒙古军2万人全军覆没。
等旭烈兀从蒙古本土回来的时候，他又忙上了与他的堂兄别儿哥的战争。埃及终于逃过一劫，历史进程终于没被改变。
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